3．4促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)根据其与受体的不同作用方式，可分为GnRH激动剂(GnRHagonist，GnRH-a)及GnRH拮抗剂(GnRHantagonist，GnRH-A)。
3.4.1GnRH-a天然的GnRH为十肽，可迅速被酶切激活，血浆半衰期很短。GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。切除第10位甘氨酸后，其生物效应下降90％，将乙基胺结合至第9位脯氨酸，恢复活性；或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。并通过用D—氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的稳定性，且亲酯性增大，与血浆蛋白的结合力提高，可能减少肾脏对其的排泄，导致更长的半衰期。
GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放(flareup)，在首次给药的12h内．血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用(downregulation)，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。
GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射μg可以迅速被机体吸收。Tmax=0.63±0.26h，Cmax=1.85±0.23μg／L；经过3～4h的分布期之后，生物半衰期为7.6±1.6h。曲普端林由肝、肾共同清除。
3.4.2GnRH-AGnRH-A是将天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和酰胺取代原来氨基酸的结构。它与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。一项包括45个随机对照试验(RCT)共名妇女的Meta分析指出，GnRH-A方案和GnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用GnRH-A的患者OHSS的发生率明显低丁使用GnRH-a的患者，差异有统计学意义。在低反应患者中，GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。
3．5促排卵的辅助用药
3.5.1口服避孕药(OC）：OC自年开始用于ART中，主要利用雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性，之后这一应用被更为有效的GnRH-a降调节作用所取代，但OC在促排卵过程中的其他益处仍被广泛利用。例如黄体期开始的长方案中，GnRH-a给药初期的“flare-up”作用可能导致功能性卵巢囊肿，并对IVF的结局产生不利影响，提前给予OC抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，并可避免GnRH-a开始用药时的意外妊娠；利用OC调整月经周期的作用，选择促排卵开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。
3.5.2二甲双胍胰岛素抵抗(IR)是PCOS的重要特征之一，高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生，降低肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，导致高雄激素血症；另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织(如肌肉）对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂，其安全性相对较高。二甲双胍对PCOS患者ART助孕结局的作用已有较多的证据，在PCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSS的风险降低70％～80％，可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。
3．6其他
多巴胺(DA)在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，DA受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于DA受体的药物。DA受体可分成2类5种亚型，它们各具有不同的功能药理特征。
3.6.l溴隐亭是治疗泌乳素(prolactin，PRI)腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物，是大多数PRL腺瘤的首选治疗药物，为多巴胺2受体激动剂，兼有轻微拮抗多巴胺l受体的作用。口服吸收迅速完全，绝大部分能进入大脑。口服l～3h后血药浓度达峰值，服药后1～2h即发挥降低PRL的作用，5～10h达最大效应(血浆PRL降低80％以上)，并维持8～12h。溴隐亭进入体内后90％～96％与血清蛋白结合，血浆半衰期约为6～8h。药物主要在肝脏代谢，原药及代谢物绝大部分经肝脏排泄，仅6％经肾排泄。与正常细胞或肿瘤细胞膜上的多巴胺2受体结合，导致细胞内腺甘酸环化酶活性下降，细胞内合成PRL系统关闭，PRLmRNA转录和PRL合成受到抑制，使胞质内分泌颗粒明显减少，进而使PRL合成和释放减少，降低血PRL水平，从而解除高泌乳素血症(HPRL)对GnRH脉冲式分泌的抑制，恢复排卵。口服使用剂最为2.5～12.5mg／d，一般从小剂量开始，bid，每次1.25mg(半片)，餐中进服，若连服3d无不适，可增加剂量为2.5mg，bid，能够适应，以后可加量至每日3～4次，根据血PRL下降情况调整最佳剂量。3个月为1个疗程。阴道放置可取得与口服相似的疗效。单次阴道给药药效可持续24h之久．且胃肠道反应较小。现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未见有致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后，应停止使用，对妊娠妇女在撤药期应严密监控。
3.6.2其他多巴胺受体激动剂卡麦角林(cabergoline)和诺果宁(又名喹高利特，quinagolide)，均为具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂，抑制PRL的作用更强大而部良反应相对减少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗(15mg／d溴隐亭效果不满意)或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者，改用卡麦角林或诺果宁后50％以上有效。诺果宁每日服用1次，每次75～μg：卡麦角林每周1～2次，常用剂量为0.5～2.0mg。最近的研究表明，卡麦角林在治疗顽固性HPRL的停经／月经稀发、溢乳方面较溴隐亭更有效。
未完待续
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