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年7月6日，多维海拓第期
本文字，推荐阅读时间：20~30分钟
一
RNA疗法概述
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RNA的生物学意义
核糖核酸（Ribonucleicacid,RNA）是存在于细胞生物的遗传信息中间载体，参与蛋白质的合成和基因表达的调控。RNA是由核糖核苷酸经磷酸双酯键缩合而成长链状分子，一般是单链线形分子；也有双链和环状单链的结构。在细胞中，根据结构功能的不同，RNA主要分三类，即tRNA、rRNA、mRNA。mRNA是依据DNA序列转录而成的蛋白质合成模板；tRNA是mRNA上遗传密码的识别者和氨基酸的转运者；rRNA是组成核糖体的部分。细胞中还有许多种类和功能不一的小型RNA，如后文将会提到的参与RNA干扰（RNAinterference)的miRNA与siRNA等。
图1：细胞中的各种RNA分子及其作用（图源：CrookeST,RNA-TargetedTherapeutics）
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RNA疗法的发展历史
年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代。年，Jacob、SydneyBrenner和MatthewMeselson一起证明了mRNA是遗传信息分子的假设。此后，各种类型的非编码RNA也被陆续发现，RNA在生命活动中的作用也逐渐得到揭示，各种类型的RNA疗法也开始进入了研究阶段。
Grineva于年提出了ASO原理的实际应用。年，Stephenson和Zamecnik联合提出了ASO诱导基因沉默的概念，并使用ASO成功终止了细胞培养物中的病毒复制。年世界首个ASO抗病毒药物Fomivirsen获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。年，该药由于需求降低主动撤市。
年是RNA相关概念不断涌现的一年，核酸适配体、RNAi及mRNA疗法等概念几乎同时被提出。Sullenger等人在这一年证明了结合病毒蛋白的RNA适配体可以阻止病毒RNA与蛋白的结合，从而阻止病毒复制。同年，Gold和Tuerk两人，在科罗拉多大学开发了SELEX技术，通过简单的步骤富集了所需的适配体。第一个核酸适配体药物Macugen也已于年被FDA批准上市，用于治疗年龄相关性黄斑变性。
Napoli和Jorgensen在年首先在牵牛花中确认了RNAi现象的存在。Guo和Kemphues在年首次在动物（秀丽隐杆线虫）中记录了RNA沉默。直到年，首款siRNA药物ONPATTRO才终于上市，治疗对象是遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围多发性神经疾病。
年，Wolff等人首次证实了直接向小鼠体内注射mRNA可以产生蛋白质，并且具有剂量依赖（dose-dependent）效应。年，和mRNA药物研发相关的CureVac、Arcturus、BioNTech和Moderna等公司累计获得的融投资以及合作订单金额超过40亿美元，mRNA研发进入快车道。
年，Lee及其同事在秀丽隐杆线虫中首次发现了miRNA。后来，他们与Wightman等人又完善了这一过程，解释了miRNA的作用机制。不过直到21世纪，miRNA的存在和作用才被认为是广泛存在于生命体，而不是仅限于秀丽隐杆线虫的。Miravirsen是最早进入到临床研究阶段的miRNA药物之一，被用于治疗HCV感染，其他多种miRNA也在研究之中。
图2：RNA药物发展史
随着基因技术的发展，新的RNA疗法技术不断涌现，在肿瘤精准治疗、病毒性疾病、遗传病、罕见病等领域展现出突出优势。近两年来，欧美药监机构连续批准多款RNA疗法药物上市，推动行业发展加速。年末新冠疫情爆发之后，模仿腺苷核苷酸并干扰病毒RNA复制的Remdesivir和国内外多款RNA疫苗的快速研发将人们的视线再次聚焦于RNA疗法。
二
RNA疗法的优势
传统小分子药物或抗体药物的作用靶点主要是蛋白，利用药物分子本身的三维空间结构与靶基因表达的蛋白结合。由于很多靶蛋白空间结构未知，为了获得高亲和力与特异性的药物分子，就需要进行复杂的设计或进行大量的实验筛选，以及多次反复的验证和修改。相比之下，RNA药物的作用靶点主要是核酸（mRNA或DNA），而几乎所有基因的核酸序列目前均已知，可直接根据疾病相关基因的核酸序列，计算得到相应核酸药物分子的序列，生产时又可直接通过化学合成得到，这使得核酸药物在设计筛选、开发、生产等环节拥有明显的优势。由于蛋白质是从特定的mRNA衍生而来的，因此可以使用调节mRNA或mRNA前水平来扩大治疗靶标范围。使用常规的小分子或基于蛋白质的策略难以靶向的蛋白质可以通过调节mRNA的水平和/或翻译成蛋白质来轻易地靶向。此外，越来越多的非编码RNA（non-codingRNA）类别的识别也逐渐成熟，生理学作用逐渐明晰，也被证明可以作为疾病治疗的靶点。
表1：小分子药物、单抗药物和RNA药物的比较
三
RNA疗法的常见机制和分类
RNA疗法的作用机制比较多样，最为直接的一种是将mRNA直接递送入人体，借助细胞内本身的核苷酸合成需要的蛋白质。除此以外的所有RNA疗法类型都不直接实现靶标蛋白的合成，而是需要通过碱基互补配对原则先与特定的核酸序列结合，而后再经由某些步骤激活或抑制蛋白的表达。
在更多的情况下，在与靶标核酸序列结合后，RNA药物会募集一些内源性核酸酶，实现对于靶标序列的剪切，同样从源头抑制蛋白质翻译的可能。在所有相关的核酸酶中，最具代表性的当属RNaseH1和AGO-2。RNaseH1可以导致RNA-DNA复合物中靶标RNA的裂解，而AGO-2在基因沉默机制中会先与siRNA等结合形成复合物，之后再被引导至特定mRNA工作。另外，以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术也展现出了应用潜力。设计能与特定片段精确互补的sgRNA就能够实现精确的基因编辑。
除常见沉默机制外，年李龙承等在人细胞首次发现小RNA-Ago介导的转录/表观激活现象，并命名该现象为RNAa，是一种由小分子RNA介导的基因表达上调机制。年Place等报道了发现人基因启动子上微RNA（microRNAs；miRNA）（miR-）的靶位点。在人肿瘤细胞中引入miR-的模拟物（mimics）能激活其靶基因的表达。年Li研究小组等进一步证实了内源性miRNA介导的RNAa，并且发现该机制在正常及肿瘤细胞的增殖中起重要作用。
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反义寡核苷酸（ASO）
反义寡核苷酸（AntisenseOligonucleotides,ASO）可以与靶标mRNA结合，通过空间阻滞机制直接阻止相应蛋白质的翻译。通常长度为12-30个核苷酸，可一定程度的提高其特异性，因为16-20个核苷酸长的寡核苷酸能够唯一地与一个目标RNA结合。在与靶向RNA结合后，ASO会占据相应的位点以阻止蛋白质翻译（空间阻滞机制）。较常见的ASO会通过某些机制促进RNA的断裂或降解。正在开发中的大多数ASO旨在通过RNaseH1促进RNA降解。RNaseH1是内源性核酸酶，存在于大多数细胞中，并可促进RNA-DNA异源双链体中RNA的断裂。这一过程在细胞核和细胞质中都可以发生，限速的关键是RNaseH1酶的浓度。
图3：ASO与靶标RNA通过碱基互补原则结合
图4：ASO介导的RNA剪切机制
（图源：C.FrankBennett,TherapeuticAntisenseOligonucleotidesAreComingofAge）
现有研究表明，空间阻滞机制也可以被用于上调蛋白质的表达，方法之一如设计与miRNA结合的ASO分子。miRNA是较短的一种RNA（约21至23个核苷酸），可以抑制多个mRNA靶标的翻译，从而控制基因网络。ASO与miRNA结合后，可以重新激活原本被抑制的RNA靶标，从而上调多种蛋白质的表达。
发展至今，ASO尚存在一些缺陷，例如其本身的不稳定性和高度易受核酸酶降解的脆弱性，脱靶和毒性作用常见，传递至核糖核酸的能力较差等等。有时ASO对目标mRNA的亲和力也可能较低。对ASO进行修饰十分必要，否则其会被血流中的核酸酶降解，并且由于本身带有净负电荷而无法穿过质膜。
2
小干扰RNA（siRNA）
小干扰RNA（smallinterferingRNA,siRNA）是一种双链RNA，其基因沉默（GeneSilencing）的作用会发生在转录水平之后。双链RNA进入细胞后会被Dicer酶所识别，进而被切割成长度为21~23核苷酸的小段RNA，即siRNA。siRNA随后与AGO2-RISC复合物形成有靶标活性的RNA诱导沉默复合物。在ATP供能的前提下，siRNA被RISC解开螺旋，通过碱基互补与同源的mRNA结合，并在特定位置由AGO2执行切割。mRNA断裂后会在核酸酶的作用下被降解，导致特定基因的沉默。
图5：siRNA的基因沉默作用机制（图源：Bumcrot,D.etal,RNAitherapeutics:apotentialnewclassofpharmaceuticaldrugs）
siRNA应用时也有一些阻碍，包括脱靶效应、递送效率和免疫系统激活等问题。siRNA可以与非靶标RNA不完全互补地结合，从而沉默非目标基因。将siRNA传递至靶组织时同样存在挑战，siRNA易被肾脏系统滤除，血流中的核酸酶可对siRNA快速降解，使其半衰期变得极短。所以siRNA同样需要化学修饰。常见手段是硫代磷酸酯（PS）修饰和胆固醇/配体缀合。纳米颗粒的包封也可防止核酸酶的影响。另外，siRNA可以通过激活先天免疫系统来诱导干扰素反应，并诱导促炎性细胞因子。
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核酸适配体（Aptamer）
核酸适配体是对于靶标有较强亲和力和特异性的单链核酸结合物，靶标分子可以是蛋白质。核糖开关（Riboswitch）可用于mRNA生命周期中几乎每个步骤的基因表达。在mRNA预处理之前，核酸适配体可以调节剪接过程；在翻译阶段，它们可以控制翻译起始序列或程序化的核糖体移位码。目前适配体的筛选主要在体外经由指数富集的配体系统进化技术（SystematicEvolutionofLigandsbyExponentialEnrichment，SELEX）完成，并且在诱导基因表达的同时可以将脱靶效应降低至极低的水平。
SELEX技术的基本思路是体外化学合成一个单链寡核苷酸库，库中的每一个成员是一个线形的寡聚物，库中分子多样性的程度取决于随机寡核苷酸的长度。筛选时，先将寡核苷酸随机序列库和靶标分子孵育，再洗掉未与靶物质结合的核酸，分离与靶物质结合的核酸分子，以此核酸分子为模板进行PCR扩增，进行下一轮的筛选过程。通过重复的筛选与扩增，与靶标分子具有更高亲和力的DNA或RNA从非常大的随机文库中被富集得到，达到总数的90%以上。适配体相对于单抗具有明显的优势，因为它们可以化学合成、同时引入修饰来改善其稳定性和药代动力学特性。适配体也能够参与mRNA生命周期中几乎每个步骤的基因表达。
图6：SELEX技术步骤（图源：BasePairBiotechnology,Inc.,WhatisanAptamer?–AptamersandSELEX）
核酸适配体待解决问题包括：SELEX过程在人为环境中完成与生理环境不同，得到的适配体的亲和性有时得不到保证，成功率依然较低；结合位点研究缺乏；作为药物，核酸适配体的相对分子量较小，未经修饰的核酸在机体内易被肾脏过滤和核酸酶降解，并且目前尚无通用的修饰解决方案等。
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信使核酸（mRNA）
mRNA参与DNA翻译和蛋白质生成的中间步骤，将mRNA作为药物递送至人体中，利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达，即可获得相应的蛋白表达。解决mRNA单链结构的不稳定性是mRNA药物的首要障碍。通过对mRNA进行化学修饰，可以避免机体的防御系统并延长外源mRNA的活性。目前，经过化学修饰的外源mRNA已经能够在细胞内稳定存在，其翻译活性的半衰期也已增加到了以天计算。人工合成的mRNA包含一个5帽端，两个非翻译区（5-和3-UTR），一个开放阅读框（OpenReadingFrame,ORF）和一个poly-A尾端。通过修饰这些结构元件，可以调节合成mRNA主链的稳定性，翻译效力和持续时间以及固有免疫原性。
mRNA的一大应用领域是肿瘤及病毒的疫苗研究。相比传统疫苗，mRNA的安全性更有优势，包括不会插入基因突变，可以被正常细胞降解，半衰期可控等。目前用于制造疫苗的有两种mRNA，非复制型和自我扩增型。自我扩增型mRNA不仅能编码抗原，还有类似病毒复制过程的序列，使其可以在细胞内复制，提高蛋白表达量。
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微小核糖核酸（miRNA）
微小核糖核酸(MicroRNA,miRNA)是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小RNA，其在细胞内具有多种重要的调节作用。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。这种复杂的调节网络既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达，也可以通过几个miRNA的组合来精细调控某个基因的表达。
miRNA通常参与基因沉默机制。RNA聚合酶II/III转录miRNA的相关基因，从而产生pre-miRNA。在细胞核中，这些转录物由核酸酶Drosha加工。pre-miRNA被转运出细胞核后，由核糖核酸酶DICER、干扰素诱导的蛋白激酶激活剂（PACT）和HIV反式激活的RNA结合蛋白II（TRBP）共同完成其在细胞质中的裂解激活。最后，miRNA将AGO2蛋白引导至其靶mRNA。AGO2蛋白本身募集了其他几种蛋白（GW、PABP、CCR4-NOT、PAN2-PAN3等），共同构成了miRNA诱导的沉默复合物（miRISC）。
图7：miRNA的基因沉默机制（图源：MarcoF.Schmidt,DrugtargetmiRNAs:chancesandchallenges）
miRNA大约控制了人类30%的基因，由于并非每种蛋白质都能被药物分子靶向或调节，但在miRNA水平上的干预可能允许对每个蛋白质群体进行特定操作。因此，miRNA被视为具有高价值的药物靶标。
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小向导RNA（sgRNA）和CRISPR/Cas9
小向导RNA（single/smallguideRNA,sgRNA）是基因编辑系统CRISPR/Cas9的重要组成部分，由tracrRNA(transactivatingcrRNA)和crRNA(CRISPRRNA)融合而来。在这一系统中，sgRNA的主要作用是通过crRNA与靶标的碱基配对，将Cas9蛋白引导至目标位置进行剪切。CRISPR/Cas9技术已经被证实可能通过基因编辑治疗多种疾病，例如血液性疾病和肿瘤疾病。基因编辑的实现需要合适的sgRNA设计，待编辑的区域附近需要存在相对保守的PAM序列，而且sgRNA要与PAM上游的序列碱基互补配对。大部分的sgRNA设计工具，除展示设计序列外，主要包括效率和特异性评价，并给出参考评价分值。而不同工具所基于的数据和算法，导致给出特异性和效率结果可能不同。
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小激活RNA（saRNA）
saRNA是针对特定靶基因设计的一种小分子双联RNA，以转染手段导入细胞后能够上调目的基因的表达，通常为人工合成的长度为21nt的dsRNA。RNA激活效应的特异性与dsRNA的长度密切相关,这种性质决定了saRNA的激活作用具有细胞特异性及序列特异性。saRNA。导入细胞质的saRNA与Ago-2蛋白形成saRNA-Ago-2复合物被引导进入细胞核，在引导链的指引下靶向结合于DNA启动子序列的特异位点。RNA激活（RNAa）技术是目前唯一能够实现内源性基因激活并已进入临床验证。
四
RNA药物的递送
RNA药物的主要难点在于递送问题，核酸本身的电荷和分子量增大了透过生物膜的难度，而人体内各类核酸酶的存在也使得RNA药物很容易被识别和降解。核酸分子的化学修饰以及递送技术是关键的待解决环节。
常见的修饰手段：如年由德国科学家提出，在3’端的硫代磷酸化，以显著增强RNA对于核酸酶的抵抗，并且硫原子的疏水性增加了药物的血浆蛋白结合，至今日仍被广为采纳；2’-O-甲基化可以进一步提升ASO、siRNA等对于核酸酶的耐受性，同时增强RNAi的效果；为了克服RNA清除率过快的特点，诸多RNA偶联物也正在研究之中，例如Ionis公司的AKCEA-ANGPTL3-LRx就将GalNAc3与反义核苷酸偶联，大大提升了肝细胞的摄取效率。
在给药系统方面，早期核酸的递送平台主要是病毒载体，以及Dextran等非病毒高分子材料。为了解决早期载体过于低效的问题，携带正电荷的脂质纳米微粒（LNPs）以及脂质体（LPX）被陆续发现和改良。这些基于脂质的正离子递送系统通常制备简单，且能够通过静电作用与RNA或DNA牢固结合。近来出现可离子化的LNPs，其在体内通常保持中性以避免被巨噬细胞清除，直至在内吞体中质子化而携带正电，提高跨膜效率。
核酸药物的物理递送概念尚未有成熟的应用。目前研究较多的方向是借助非侵入性并且使用方便的电流脉冲，刺激细胞并增强局部靶向的能力。在真正实现转化前，如何优化脉冲特征、减少施用区域的细胞损伤仍需进一步解决。
五
已上市的RNA药物
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Vitravene（Fomivirsen）
中文名福米韦生，年获FDA批准，是第一个获准上市反义寡核苷酸类药物，由IsisPharmaceuticals同Novartis联合研发，并于年获得EMA批准。该药物由21个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列为5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’，主要用于治疗艾滋病(AIDS)病人并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎二线治疗。通过对人类巨细胞病毒(CMV)mRNA的反义抑制发挥特异而强大的抗病毒作用。后来由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降。该药物在欧洲及美国分别于年及年退市。
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Macugen（Pegaptanib）
Macugen是全球第一款，也是唯一一款上市的Aptamer药物。Macugen由NeXstarPharmaceuticals研发，于年授权给EyeTechPharmaceuticals（现为OSIPharmaceuticals）继续研究和销售，美国以外的市场目前由Pfizer负责。该药物是一种特殊的VEGF异构体(VEGF)的拮抗剂，为一种化学合成的寡核苷酸序列，对血管内皮生长因子VEGF具有高度的亲和力。它能阻止血管生长，抑制新生血管形成，对任何大小和组成的CNV均有治疗作用，其钠盐用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑病变。
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Kynamro（Mipomersen）
年FDA批准健赞公司的Kynamro（mipomersensodium）用于纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，作为降脂药物和饮食的辅助药物，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、总胆固醇（TC）和非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）。其活性成分是一种以人类apoB-信使核糖核酸为靶点的反义寡核苷酸，而apoB-是LDL及其代谢前体极低密度脂蛋白的主要载脂蛋白。
4
Exondys51（Eteplirsen）
该药物由AVIBioPharma（后改名为SareptaTherapeutics）研发，于年获得美国FDA加速批准上市，商品名为Exondys51，成为首个获批治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的药物。Eteplirsen采用了一种新颖的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸和外显子跳跃技术，目的是修复mRNA的阅读框来部分纠正遗传缺陷。作为一种反义RNA，Eteplirsen跳过外显子51表达，所以可以帮助患者合成一些有一定功能形式的抗肌萎缩蛋白。于是，这个较短形式的功能型抗肌萎缩蛋白可以延缓DMD病人行走和运动能力的退化。
5
Defitelio（Defibrotide）
该药于年获得欧洲EMA批准，年获得美国FDA批准上市，由Gentium研发，由于商业原因于年撤市。活性成分是一种具有纤溶酶特性的寡核苷酸混合物，能提高纤溶酶水解纤维蛋白凝块的酶活性，增加组织纤溶酶原激活物t-PA和血栓调节蛋白表达，减少血管性血友病因子vWF和纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1的表达。该药批准用于治疗肝小静脉闭塞症伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍。
6
Spinraza（Nusinersen）
Spinraza于年获批在美国上市，是Inois推出的世界首个针对脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的ASO药物。患有脊髓性肌萎缩症的个体存在着突变缺失的存活运动神经元1（SurvivalMotorNeuron1，SMN1）基因，因而不能产生足够的SMN蛋白来维持运动神经元的存活。低水平的SMN蛋白最终导致进行性肌肉无力和消瘦（萎缩）。Nusinersen调节SMN1的同族蛋白SMN2的剪切位点，在功能上将SMN2转化为SMN1，从而提高SMN的蛋白水平，然后提高中枢神经元的活力。
7
Onpattro（Patisiran）
Onpattro由美国Alnylam公司推出，年获批上市，是全球首个获批的RNAi药物，目前已经在美国、欧盟、日本等地获得了销售许可。Onpattro是一种双链siRNA，专为靶向递送至肝细胞（甲状腺素运载蛋白（TTR）的主要来源）而设计，用于遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗，患有这种疾病的患者由于体内突变的TTR蛋白累积会逐渐丧失运动能力。Onpattro的基本作用机制是利用RNAi效应实现突变型和野生型TTRmRNA的降解，从而减少TTR的产生和淀粉样蛋白的沉积。
8
Tegsedi（Inoterson）
Tegsedi是由美国生物制药公司Ionis及其子公司AkceaTherapeutics研发的ASO药物，治疗对象也是hATTR多发性神经病患者。年在美国获批上市，随后在欧盟和加拿大也被批准用成年患者的1期或2期多发性神经病。TEDSEDI通过RNaseH1的依赖机制来阻止TTR蛋白的产生。
9
Givlaari（Givosiran）
Givlaari是由Alnylam公司研发的用于治疗成人急性肝卟啉症（AcuteHepaticPorphyria,AHP）的siRNA药物，于年由FDA批准上市。Givlaari的靶点是氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），氨基乙酰丙酸（ALA）是一种神经毒性中间体，其恶性积累是导致AHP众多症状的主要原因之一。AIVLAARI通过RNAi机制降低肝细胞内升高的ALAS1mRNA水平，可以大大减少患者的发病次数。
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Waylivra（Volanesorsen）
Waylivra是Inois及其子公司AkceaTherapeutics推出的ASO药物，用于具有胰腺炎高风险的家族性乳糜微粒血症综合征（FamilialChylomicronemiaSyndrome,FCS）成年患者，于年在欧盟上市，而在美国的NDA申请由于血小板水平降低的风险而被回绝。Waylivra的作用靶点为载脂蛋白C-Ⅲ（ApolipoproteinC-III,APOC3），APOC3可以抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）功能从而导致胰腺疾病风险升高，Waylivra通过反义机制直接减少APOC3的生成水平以实现治疗目的。
表2：已上市RNA药物汇总
六
国外相关企业
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Alnylam
Alnylam于年在美国成立，是一家以RNAi技术转化为核心的创新企业，目前拥有两款上市RNA药物Onpattro及Givlaari。研发重点面向医疗需求较高的遗传病、代谢疾病、肝脏传染病、中枢神经系统（CNS）和眼科领域。Alnylam在RNAi治疗药物上的研发平台基于GalNac-siRNA的结构和作用机制。把RNA双链链接在3个GalNAc的分子上，可减少脱靶效应和产生的副作用，同时提高药物效能参数。这3个GalNAc分子在进入体内后，可以与肝脏表面的一种糖蛋白受体（AsialglycoproteinReceptorASGPR）相结合，而进入肝细胞，在肝细胞内，3个GalNAc分子与RNA分离，ASGPR重新回到肝细胞表面。双链RNA中的反义链与RISC蛋白形成复合体，能把目标靶点蛋白的mRNA分解掉，从而使mRNA的对应的目标蛋白不能生成。
Onpattro定价为45万/年，/支，实际支付可能为34.5万/年。年Onpattro实现全球销售额1.66亿美金，全球使用患者数稳步增长。Givlaari为年底在美国新上市的药物，暂无公开的具体销售数据。
表3：年ONPATTRO销售业绩及使用患者数，公司
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