编者按：近年来，肿瘤治疗已逐渐进入精准免疫治疗时代。在肺癌研究领域，年4月，美国癌症研究学会（AACR）年会和新英格兰医学杂志（NEnglJMed）同步公布了KEYNOTE-研究的阳性结果；同年6月，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Ⅲ期临床试验KEYNOTE-的研究成果公布。两项研究显示，帕博利珠单抗联合化疗治疗转移性NSCLC患者取得了重大突破。
继去年9月，KEYNOTE-研究在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了更新后的OS及PFS2结果之后，11月23日，医院程颖教授在年ESMO-Asia大会上进一步报道了KEYNOTE-中国扩展研究的数据：帕博利珠单抗联合组对比单纯化疗组的中位OS为17.3个月对比12.6个月，联合组提高了4.7个月。之后仅过去3日，国家药品监督管理局（NMPA）便批准了可瑞达（帕博利珠单抗）联合紫杉醇用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。至此，无论是国际还是中国，免疫治疗联合化疗已经成为转移性NSCLC的一线治疗重要选择。
对于肺鳞癌这种治疗难度大、治疗方法有限的癌种，这无疑给业界打了一针强心剂。基于KEYNOTE-的最新数据，对于目前肺鳞癌治疗中的难点和挑战，医院的AndersMellemgaard教授对此研究进行深度评论，同时，很荣幸邀请到华中医院黄柳博士翻译和褚倩教授审校。
NSCLC中免疫检查点抑制剂的广泛适应证
AndersMellemgaard
BornholmsHospital,
Ronne,Denmark
翻译：黄柳
华中医院
审校：褚倩
华中医院
转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗对比最佳支持治疗的随机临床研究的荟萃分析结果发表迄今已有23年[1]。尽管整体生存情况较差，但荟萃分析显示顺铂为基础的化疗方案，将患者一年生存率从5％提高到15％。姑息性化疗成为一般情况良好的转移性NSCLC的标准治疗方法。此后，在非鳞非小细胞肺癌中使用培美曲塞的维持治疗，以及在卡铂/紫杉醇联合治疗的基础上加贝伐单抗，都在一定程度上改善了患者的生存[2,3]。后续研究显示EGFRTKI可改善NSCLC的无进展生存期（PFS）和生活质量（QOL），特定EGFR突变作为良好的预测指标，更进一步改善了这些患者的近期预后。随后，小样本的患者亚组研究发现，其他几种遗传改变如ALK/EML、ROS1和MET也被确定为药物治疗的靶分子。总体而言，靶向治疗显著延长PFS，但可能无法改变癌症作为慢性疾病的特质，因此患者的长期生存获益有限[4,5]。
突破性进展是引入了免疫检查点抑制剂（ICPi）。这些药物是针对细胞毒性T细胞和癌细胞之间抑制性传导信号（PD-1/PD-L1）的抗体，彻底改变了癌症（尤其是恶性黑色素瘤，肺癌，膀胱癌和淋巴瘤）免疫疗法的概念。与其他癌症治疗方法一样，仅在某些患者中观察到疗效（未选择的患者中有效率为14％至23％）。已经提出了几种预测标记，其中肿瘤和/或T细胞PD-L1表达被确立为最常用的预测标记，其他标记，如肿瘤突变负担（TMB）的单独或组合使用，也可能在将来应用于临床[6,7]。在一线治疗中，标记物预测的相关性可能更好，因为一线治疗中，化疗等替代疗法的疗效比后线治疗好。最近，KEYNOTE-临床试验结果表明，pembrolizumab（帕姆单抗）联合化疗，一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者，无论肿瘤PD-L1表达如何，均能显著改善中位OS[8]。尽管在所有PD-L1亚组中均观察到OS改善，但在PD-L1高表达肿瘤患者中，效果明显更好。目前，nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab已获批准用于NSCLC[9]。
同样的，KEYNOTE-目的在于评估转移性肺鳞癌患者中加入pembrolizumab治疗NSCLC的疗效。总共患者被随机分为卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+安慰剂或相同的化疗+pembrolizumab4个周期后，患者继续安慰剂/pembrolizumab直至病情进展或pembrolizumab满31个周期。安慰剂组的患者可以交叉至pembrolizumab组。PD-L1在肿瘤组织中的表达不是入组的必要条件，但是患者随机前，会基于肿瘤PD-L1表达水平分层（1％vs.≥1％），其他分层因素包括紫杉的选择（紫杉醇vs.nab-paclitaxel）和地理因素（东亚vs.世界其他地区）。
最近的ASCO会议上报告的结果来自对KEYNOTE-数据进行的第二次中期分析，中位随访7.8个月，并发生足够多的终点事件，以评估OS和PFS[10]。由于患者可依次接受化疗和ICPi治疗，因此相关终点为OS。两组基线均衡。
化疗+安慰剂组的中位OS为11.3个月，化疗+pembrolizumab组中位OS显著延长，为15.9个月（HR=0.64）。亚组分析显示，尽管在女性，亚洲患者，PS=0和年龄≤65岁中观察到了HR改善的趋势，但差异无统计学意义。有趣的是，在由PD-L1表达不同水平的亚组中，没有观察到OS差异（肿瘤PD-L1表达分别1％，1%-49％和≥50％，HR=0.61、0.57和0.64）。相反，观察到PFS与PD-L1表达之间的相关性（肿瘤PD-L1表达水平1％，1%-49％和≥50％的三组中，HR分别为0.68、0.56和0.37）。疾病缓解率和缓解持续时间在化疗+pembrolizumab组也有改善。不良事件的发生频率均衡，但大部分患者中止部分或全部联合治疗（23.4％vs.11.8％）。免疫相关不良反应不正常，主要见于pembrolizumab组。
这项研究为ICPi与化学疗法的结合提供了依据。该研究设计合理，加入pembrolizumab的效果令人印象深刻，HR为0.64。这将会成为鳞状NSCLC的新标准吗？之前关于非鳞NSCLC的KEYNOTE-的研究结果，已导致世界某些地区患者诊疗方案的变化。但是也存在一些问题，例如，增加了治疗成本和患者就诊的次数，这将对联合疗法的使用产生很大影响。与ICPi试验一样，人们总是想知道更好的预测指标是否能帮我们更精准地选择患者，从而进一步提高ICPi的获益。TMB是预测ICPi疗效的潜在生物标记。使用全外显子组测序，非同义突变负荷高的非小细胞肺癌患者使用pembrolizumab治疗后，ICPi治疗（ORR、PFS、DOR）[11]的效果明显优于负荷低的非小细胞肺癌患者。ICPi疗效还与较高的新抗原相关，并且有人提出，非同义突变形成的较高水平的新抗原将增强肿瘤的免疫原性，一旦通过免疫疗法抑制了PD-1途径的抑制作用，就能触发肿瘤内的免疫反应[11]。
了解化疗和ICP的组合，仅仅是疗效的简单相加，还是化疗增强了ICPi的免疫效果将是很有趣的，因为如果是后者，这种疗法可能会在更长的时间内影响患者生存。
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