当前位置： 铅中毒事件 > 胶质急性铅中毒 > 功能医学专业分享螯合治疗的概况
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作者
王小林
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Elsa排版
Janice设计
Naya
阅读信息??
难度：★★★☆☆类型：解毒和生物转化失衡字数：7,
编者按：功能医学的临床实践是建立在循证医学的理论基础上，将最新的研究成果转化为临床应用。检索医学文献数据并进行科学分析，系统地了解某一医学领域既往的研究成果，现在临床应用的概况，以及未来研究的热点，可以让临床医生在从事临床实践中，学习寻找解决问题的方法。螯合治疗是近年来逐渐发展的功能医学治疗方案，今天特邀王小林医生为大家讲解螯合治疗的概况，他通过“文献计量学”方法对检索到的文献进行科学分析，将螯合治疗的发展及临床应用展示给大家。“授之以鱼，不如授之以渔”，感谢王小林医生的精彩的分享，为从事功能医学的医生提供科学的临床思维模式。
螯合治疗是目前新兴治疗的一种，大家对此都还比较陌生，当我们想系统性的了解这个领域时，除了按常规思路寻找领域内较为重要的综述、最新的研究文章，以及请教领域内的专家外，还可以通过“文献计量学”的方法，系统性地看过去里程碑式的研究、整个领域研究现状、以及接下来可能的研究热点。因为常规思路较为费时费力，且不能全面、系统地了解某个领域的研究概况，我们可从以上三个方面来进行系统定量的分析。
螯合治疗的研究概况
文献筛选——文献计量学分析最重要、最基础的一步就是文献的纳入。
通过主题词为“chelation”从webofscience数据库中，可检索到篇文献，排除年限为年篇文献后，得到-年篇，进一步排除无出版时间、作者不完整的文献，可得到篇，最后才能进入文献计量学的分析。
文献分析主要信息包括：
文章的数量
文章来源的刊物数量
机器关键词，指作者发表的文章被数据库收录后，数据库根据文章的内容指定的关键词
作者关键词，指作者自己添加的文章关键词
文章检索的时限
平均每篇文献被引用的次数
图1：螯合治疗领域每年文献分布和累计分布
每年文献分布和累计分布
为了分析螯合治疗领域内过去研究情况及现在的研究现状，图1对每年文献分布和累计分布做出统计（红色线表示每年文献发表情况，蓝色线表示每年文献累计发表情况）。
根据学科发展规律，将螯合治疗领域分为3个时期：
-年萌芽期每年发表文献数量≤篇
-年发展初期篇≤每年发表文献数量≤篇主要研究螯合治疗机制及治疗方法
-年高速发展期（也称快速发展期）
其背后体现的规律就是“当螯合治疗相应机制及其研究方法相对比较成熟，并主要应用于临床实践和相关的临床研究时，就会产生大量的论文”。
图2：三维联接（文献、作者与研究主题）
三维联接（文献、作者与研究主题）
为了快速了解螯合治疗的主要研究方向，我们可进行文献、作者与研究主题三维链接图重建，图2最右侧显示有三部分的研究主题：1）铁过载相关研究；2）螯合治疗相关机制；3）神经退行性疾病。
关键词聚类分析可将所有关键词分为两大类：
第一大类是以β-地中海贫血为基础的铁过载相关螯合治疗的研究。
第二大类是以铁过载相关研究为基础，深入研究机制、其他疾病谱和其他机制的相关扩展。
图3：关键词每年分布情况
关键词每年分布情况
可清晰直观地反应研究主题的变化趋势，图3显示，随着时间的推移，关于氧化压力研究的文章越来越多，所占份量也越来越大！
从文献“每年被引用次数分析表”中发现，排在前30位的文章仍对螯合治疗有持续性影响，如从3-年，第一篇文献每年被引用次数≥20次，其内容主要讲铁的螯合治疗在降低氧化应激方面有重要作用，同时能够防止帕金森氏病（PD）；第二篇文献第一次系统性提出氧化应激与螯合结合治疗之间的关系；第三篇文献指出铁螯合治疗能延长地中海贫血患者的生存时间和降低并发症发生。
螯合治疗主体演变的趋势可分为4部分：
-4年主要研究集中在铁过载与螯合治疗
5-年氧化压力等机制的研究
-年疾病谱的拓展
-年随着螯合治疗相关机制的研究和相应研究的方法初步成型，将研究成果应用于临床实践中，就会出现像随机双盲对照实验等大量的论文
螯合治疗的研究时间线
绘制时间线需要根据平均每篇文章每年被引用次数的多少进行文献的选择，一般都为其研究领域里最基础、最值得了解的文献。
螯合治疗发展时间线
年，出现第一篇关于螯合治疗的文章，其内容为柠檬酸钠可以增加铅中毒患者尿液中排出铅的含量。
年，第一次系统提出螯合治疗的副作用，详细总结了预防性运用CaNa2EDTA或青霉胺，不论是口服还是静脉，都有可能引起严重的肾脏损害甚至死亡。
年，《新英格兰杂志》第一次发表联合抗氧化剂治疗，主要是应用去铁胺+VC，能有效地防止因铁过载引起的心脏疾病死亡。
年，《新英格兰杂志》再次发表文章，其内容是去铁胺+奎宁能加速因疟疾性脑病引起昏迷的苏醒，并提出可能的机制是抑制了过氧化反应、降低脑组织的损伤。
年，《新英格兰杂志》再次发表文章，介绍了口服去铁酮也能有效地避免因铁过载引起的心脏疾病，但其粒细胞缺乏症的并发症限制了部分病人使用去铁铜。同时，标志着螯合剂从静脉到口服方法的更新。
年，提出长期螯合治疗铁过载疾病的疗效、注意事项等，为指导后续临床螯合治疗提供依据，成为了当年铁过载治疗的治疗指南。
年，文献系统总结了地中海贫血因铁过载对身体各系统影响的机理、螯合治疗的效果和副作用等。
年，《新英格兰杂志》再次发表文章，表明去铁酮虽然让肝脏铁的浓度降低，但发生肝纤维化的几率大于未用去铁酮的患者。这可能与去铁酮是二价的螯合剂，不能充分结合游离铁的活性位点有关，如果不能充分结合，后期会对我们的身体产生很重要的影响。
1年，提出一种新型螯合剂——二巯基丁二酸，它能有效地降低神经系统铅的水平，但不能改善神经心理学的评分。
年，文献提出皮下应用去铁胺，不能有效防止过量心肌铁沉积，使患者面临心脏衰竭和心脏病及其并发症的风险。口服去铁酮则可以（这可能与去铁酮分子量小，能有效地进入心肌细胞有关系）。同年，发现一种新型螯合剂——克清诺（二价螯合剂），能有效地降低黑质部位因铁引起的氧化应激，推测铁的螯合治疗能防治帕金森氏病（PD）。
3年，再次出现一种新型螯合剂——地拉罗司(ICL)，是一种有效的口服活性铁螯合剂，耐受性好，但需要长期的研究来确定这种药物的实际作用。同年，文献再次发表克清诺（二价螯合剂）能有效地抑制锌和铜离子与Aβ结合，促进Aβ的溶解和降低其毒性。
4年，文献提出铁在体内代谢的机制、铁在体内的积累、铁与神经退行性系统疾病之间的关系，为整个神经退行性疾病的防治提供了新思路。
5年，文献详细介绍了与铁超载相关疾病及肿瘤中应用的螯合剂治疗的演变过程。同年，《新英格兰杂志》从发病机制、临床表现及治疗等方面详细介绍了β-地中海贫血，并特别提到去铁酮和ICL的运用效果。
6年，进一步分析ICL没有去铁酮和去铁胺的严重副作用，螯合效果好，每天口服1次，依从性也好。
7年，《循环杂志》通过随机、双盲和安慰剂对比试验发现，去铁胺结合去铁酮治疗地中海贫血的效果更好，能有效地去除心肌中的铁，提高射血分数和内皮功能。
8年，Flora教授第一次系统提出重金属与氧化应激，螯合治疗结合抗氧化剂，其螯合作用比单一螯合剂治疗效果好。
年，Flora教授再次系统综述了金属中毒的特点、鳌合剂治疗相关的最新进展以及联合抗氧化剂治疗的优点等......，为后期指导临床实践提供了重要依据。
金属离子对身体产生影响的机理
文献内每个关键词之间都有相关性，我们很难用肉眼辨别它们之间的关系，这时我们就可以应用可视化图进行分析，然后根据纳入文献的关键词进行了关键词之间相关性的分析。
从文献计量学分析结果已经得知，重金属对身体的重要影响其机理就是氧化压力。针对氧化压力及与之相联系的研究主题，包括相关的疾病、相应的螯合剂、不同重金属的离子等，去着重分析不同重金属的离子与氧化压力之间关系。
人体无时不刻都在产生自由基而不受损伤，主要得益于自身抗氧化防御体系以及膳食中所补充的维生素、矿物质和植物化合物，使产生的自由基保持在正常范围，当膳食补充不足、抗氧化防御体系功能失衡、重金属或者其他原因引起氧化损伤增加，造成体内自由基的水平增加，过多的自由基可以损伤蛋白质、脂类和DNA。
铁离子与氧化压力
多不饱和脂肪酸由于含有双键很容易被氧化，在羟自由基的作用下被氧化成脂类自由基，脂类再加上活性氧生成脂类过氧化氢自由基，再结合更多的多不饱和脂肪酸，将其氧化成脂类过氧化物，然后产生两个去处，第一是可以产生很多活性的小分子，如：丙二醛、酮体等；第二是在铁离子的作用下可以产生烷氧基和羟自由基。
图4：脂质过氧化反应
图4更直观的反映脂质过氧化反应为一个循环，当多不饱和脂肪酸经过循环后，就会造成更多的多不饱和脂肪酸被氧化，而铁离子参与整个循环的启动或扩增。
铁超载诱导细胞毒性的机制当铁超出机体储存能力，就会造成自由基增加，部分增多的自由基对DNA产生损伤，引起基因突变，另一部分对蛋白质和脂类细胞膜、线粒体、溶酶体膜产生影响，间接引起细胞损伤。
金属离子与阿尔茨海默症（AD）
β淀粉样蛋白（Aβ）生成和沉积的过程中会有大量金属离子参与，如：锌（Zn）、铜（Cu）、铁（Fe）等。
β淀粉样蛋白过渡金属离子化是指Aβ从细胞内转移到细胞外的过程中需要与金属离子相结合；期间会产生过多的过氧化氢（H2O2）；H2O2又可以氧化Aβ产生可溶解的Aβ并与金属离子发生交联；交联后的Aβ与突触释放的Zn结合，沉淀在淀粉样蛋白之中；变性Aβ可以激活巨噬细胞，让其产生更多的H2O2；H2O2弥散到整个细胞中引起神经元的凋亡和死亡。
应用克清诺则可以抑制整个金属离子和Aβ发生交联的过程，能够有效的将脑组织中的Zn和Cu螯合，进而送入血液系统中。
神经退行性疾病中金属可能介导蛋白质聚集
特定蛋白
金属
特定组织
特定疾病
Aβ
Cu,Fe,Zn
大脑新皮层
阿尔茨海默症
PrPc
Cu
大脑新皮层
克雅氏病
SOD1
Cu,缺Zn
运动神经元
家族性ALS
α-晶体蛋白
Cu,Fe
晶状体
白内障
α-突触核蛋白
Cu,Fe
基底神经节
帕金森氏病
铅对血红素生物合成的影响：
1）可降低Δ-氨基乙酰丙酸脱氢酶（ALAD）的活性，引起ALA增高，促使ROS生成，引起氧化压力，同时铅还可以降低亚铁螯合酶的活性，抑制亚铁血红素生成。
2）对各种抗氧化酶及其辅助因子的影响及导致酶失活。
砷诱导ROS的产生
主要是通过MMA途径和Cdc42途径，导致细胞死亡和细胞毒性作用的发生。
镉与必需营养素（Zn、Cu、Fe、Ga）的相互作用及其毒性作用影响机体的功能
汞（Hg）与运动系统
通过降低机体抗氧化能力/增加脂质过氧化反应增加细胞死亡，长期汞超标可造成运动系统能力受损。
螯合治疗的研究进展
什么是螯合治疗？
金属离子与有机分子结合成无毒的复合物，并在随后被机体排泄出来。
需要注意三点：1）体内有过多金属离子，同时需要通过口服或静脉应用有机螯合剂；2）金属离子和螯合剂可以形成无毒复合物；3）复合物能被积极排泄出来。
螯合剂的特点：主要是硫、氮、氧形成特定基团，如：巯基、氨基、亚氨基等。但某些氨基酸也有一定螯合作用，如：含有锌指基础结构的氨基酸、两个半胱氨酸结构等。
金属与螯合剂结合的结构
金属与螯合剂相结合一定是一个稳定的、完全包裹的复合体结构，来保证其不能与周围的生物分子（B）发生反应，但如果螯合金属离子形成的是包裹不完全的复合体，在整个螯合过程中就会与周围的生物分子（B）发生氧化还原反应，从而增加机体的损伤。
重金属理想螯合剂的特征：
高亲和力、低毒性
具有与自然螯合剂竞争的能力
能渗透细胞膜
能迅速代谢有毒重金属
高水溶性
形成无毒的复合物
与有毒金属体内分布相同（最重要）
传统的螯合剂
◇CaNa2EDTA白色结晶颗粒状或者粉末状，无臭、无味，不能穿过细胞膜，只能用于细胞外的金属离子螯合。年主要用于铅（Pb）中毒的治疗，同时，也可以用于Zn、Cu、Fe、Co和Mn的中毒治疗。
副作用是：1）当我们不存在Zn、Cu、Fe、Co和Mn的中毒情况下，应用EDTA可造成金属离子的相对缺乏；2）引起重金属离子从骨组织重新分布到软组织器官；3）EDTA的钙盐可以引起肾小管坏死。
◇二巯基丙醇（BAL）是一种油性、透明、无色的液体，具有典型的硫醇的刺激性、难闻的气味，半衰期短，常温下不稳定易氧化。年开始运用于砷（As）的治疗。
副作用：1）迅速从身体动员As，造成As在体内重新分布，脑砷显著增加；2）肌肉深部注射时，患者的痛苦程度和过敏风险增加；3）其他不典型的副作用，包括：呕吐、头痛、流泪、鼻漏和流涎、大量出汗、胸腹剧痛和焦虑。
◇二羟基丁二酸钠（DMSA）白色结晶颗粒或粉末，无臭、无味，不能穿过细胞膜，只能用于细胞外的金属离子螯合。主要应用于As和Pb中毒治疗。
副作用：1）可能会增加Ca、Zn和Fe的排出；2）当大量螯合金属的DMSA通过肾小管时，有一过性的肾毒性。
优点：1）低毒性；2）口服有效；3）不会造成重金属在组织中重新分布。
缺点：1）只对软组织中的As和Pb螯合有效，对于骨组织、细胞内无效；2）对慢性中毒疗效不满意。
汞（Hg）
Hg主要通过皮肤、肺吸收进入身体，然后分布到组织器官中，如果应用DMSA，可改变Cu代谢，同时，在螯合过程中可以从非神经系统中将Hg重新分布到大脑组织中，因此，Hg螯合治疗时要特别注意整个重金属重新分布的情况。图5：控制酯化法合成DMSA单酯
为了DMSA能够螯合细胞膜内的重金属，可选择控制酯化法合成DMSA单酯，如与乙醇异戊集化、乙醇甲基化、乙醇环己基化结合分别可合成MiADMSA、MmDMSA、MchDMSA。
◇MiADMSA
目前处于开发阶段的潜在候选药物。
动物研究发现铅和砷对急性和慢性毒性方面有很好的有效性和安全性。
副作用：1）可能会增加Ca、Zn和Fe的排除；2）当大量螯合重金属的DMSA通过肾小管时，有一过性。
优点：1）可以表现出抗氧化剂的特性，如：增加ALAD的活性，增加肝脏、大脑和血液中的GSH水平，增加肝脏和肾脏MT（金属硫蛋白）的合成，降低组织中的GSSG水平等；2）同时，口服比静脉使用效果好；3）而且在动物试验中显示对胎儿的孕期长短、胎儿的大小和性别没有影响。
缺点：可以通过干扰Cu的代谢表现出一定的毒性。
◇MmDMSA与MchDMSA
两者皆具有亲脂性，能够穿过细胞膜发挥DMSA细胞外的作用。主要用于镉中毒的治疗。
优点：1）可口服；2）不会引起镉在脑组织的重新分布。
缺点：需要后续实验来证实其安全性和有效性。
与铁过载治疗相关的螯合剂：
◇去铁胺（DFO）
是一种三羟肟酸，由链霉菌分泌。
优点：1）很快与铁结合，生成铁链霉素；2）同时，对三价铁的结合力是很强，对其他金属的亲和力相对比较低。
缺点：1）口服吸收差，必须静脉用药；2）对肾功能要求较高，2/3需通过肾脏排出；3）具有链霉素相应的毒副作用，如：视觉、听觉的毒性；4）增加细菌和真菌的感染；5）过敏和皮肤的反应。
◇去铁铜（L1）
是去铁胺理想的替代螯合剂。
优点：1）口服效果好；2）价格比去铁胺便宜；3）对心脏具有明显的保护作用；4）以葡萄糖醛酸螯合物从尿液中排出。
缺点：会出现一些不典型症状如关节症状、胃肠症状、头痛等；同时，对Zn有一定的螯合作用，如果长期用可造成Zn缺乏。
螯合治疗优/缺点
?优点：
对急性中毒有效
可形成无毒复合物
从软组织中去除金属
口服有效
?缺点：
导致有毒金属在体内重新分布
可引起身体所需金属离子的缺乏
不能有效去除细胞内的有毒金属
部分螯合剂可表现出肝毒性和肾毒性
临床效果不明显
部分螯合剂有助于氧化作用（DTPA）
大部分螯合剂会造成不典型副作用，如：头痛、恶心、血压升高等
抗氧化剂
螯合剂+抗氧化剂可以有效的降低螯合剂所带来的副作用，并增加螯合效果，关于抗氧化剂可分成两大类：
酶类：如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等。
非酶类：主要为营养物质，可通过食物摄取，如维生素C、维生素E、类胡萝卜素、含硫醇的抗氧化剂（谷胱甘肽、α-硫辛酸等）、黄酮类和褪黑素。
营养抗氧化剂的作用
直接中和自由基
减少过氧化氢浓度和修复膜氧化
淬灭铁离子的活性，减少ROS的生成
通过脂质代谢、短链游离脂肪酸和胆固醇脂中和活性氧
营养抗氧化剂与活性基团可表现出一定的抗氧化作用，如：
◇在多不饱和脂肪酸抗氧化过程中，脂溶性维生素E和水溶性维生素C及谷胱甘肽均发挥着重要的抗氧化的作用。
◇植物性抗氧化物质可以促进还原性维生素E的合成，防止过多的多不饱和脂肪酸被氧化。
◇β-胡萝卜素可抑制脂类过氧化反应中的启动阶段和传播阶段，降低整个脂类被氧化的水平。
◇N-乙酰半胱氨酸具有很强的抗氧化能力，如：可抑制ROS、NF-κB，同时也可增加谷胱甘肽含量，间接抑制氧化应激，保护内皮细胞和增加免疫细胞的活性，整体抑制整个炎症的水平。
图6：自由基再生循环途径
◇褪黑素因帮助睡眠及调节整个生物节律的作用而被大家熟知，但褪黑素还有一个很强的作用，就是抑制自由基的生成，它可以直接抑制清除自由基，并激活抗氧化酶，间接降低氧化压力水平，它清除自由基的能力比VC、VE和GSH都强，尤其是清除羟自由基的能力是GSH的5倍。
图7：解决传统螯合疗法的局限性
思维导图主要是为了解决传统螯合治疗的直接性，由于联合治疗有很好的疗效，同时又可以降低副作用的发生，因此，平时在实践中，如果大家遇到螯合剂的选择或联合用药，可以参考思维导图进行选择。
图8：重金属在急慢性过程中对身体的伤害
图8详细总结了重金属在整个急性或慢性过程中对身体的损害，以及我们运用相应的抗氧化剂能够达到的效果
螯合治疗未来可能的研究热点
通过Citespace得到个重要的突现词（即为可能出现的研究热点），然后将研究热点词汇进行罗列，总结发现目前研究热点主要集中在四个方面：
慢病
慢性肾病
常见的肿瘤，如肝癌、乳腺癌等
神经退行性疾病，如AD和PD
代谢性疾病，如糖尿病等
对身体产生危害的机制
氧化应激
线粒体功能障碍
过多的铁易于细菌生长
治疗
联合治疗（螯合剂+抗氧化剂等）
铁螯合治疗的抗菌作用
降低氧化应激
其他：如药物的代谢、铁过载相关疾病的深入研究等
往期回顾
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